Resident Evil: The Final Chapter tar vid direkt efter händelserna i Resident Evil: Retribution där Alice (Milla Jovovich) står som enda överlevande i det som skulle blivit människans sista resning mot de odöda. Nu tvingas hon återvända till platsen där mardrömmen en gång tog sin början, The Hive i Raccoon City, där Umbrella Corporation samlar sina styrkor inför ett slutgiltigt slag mot det som återstår av mänskligheten.